Lexikon zu Ihrem Laborbefund

Mit onlinebefunde können Laboraufträge jetzt einfach und schnell elektronisch erfasst werden – das System spart Ihnen Zeit und Ressourcen.

Lexikon zum Laborbefund

Antiretrovirale Wirkstoffe 

 

Zur Therapie der HIV-Infektion sind mehrere Wirkstoffklassen im Einsatz:

Nukleosidische oder Nukleotidische Reverse-Transkriptase- Inhibitoren =NRTI

Nicht-Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren = NNRTI

Protease-Inhibitoren = PI

Entry-Inhibitoren (Korezeptorantagonisten und Fusionsinhibitoren)

Integrase-Inhibitoren

Ein TDM der NRTI´s macht nicht viel Sinn, da sie im Serum nur als Pro-Drugs vorliegen und erst in­trazellulär nach Phosphorylierung zu Triphophatderivaten in ihre aktiven Metaboliten überführt wer­den. Die Messung der intrazellulären Konzentrationen ist zur Zeit der Forschung vorbehalten.

Aus der Gruppe der NNRTI stehen drei Substanzen zur Verfügung: das 1997 zuerst zugelassene Nevi­rapin, Efavirenz und das „second generation“-Präparat Etravirin. Gemeinsam ist den dreien der An­griffspunkt die Reverse Transcriptase, wobei durch Komplexbildung die aktive Bindungsstelle des HIV-Virus-Enzyms blockiert wird. Die NNRTI´s müssen, im Gegensatz zu den NRTI´s nicht erst von der Zelle aktiviert werden. Das ebenfalls zu den NNRTI zählende Delavirdin kann zwar analysiert werden, wird allerdings nicht in Europa eingesetzt.

Nicht-Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren = NNRTI

 

Efavirenz

Probenmaterial                                               1 ml Serum

Abnahmehinweise                                         Blutentnahme ca. 12 Stunden nach der letzten  Einnahme , da HWZ 40-76h

Klinische Indikationen                                   Therapiekontrolle,  Abklärung von hauptsächlichen ZNS-Nebenwirkungen (Schwindel, „dizzyness“, Dyslipidämien und Compliance bei Hinweis auf Resistenzentwicklung.

Therapeutischer Bereich                                >1000 ng/ml (Talwert) DHHS-Guidelines 2011 nach Sustiva (1x600 mg) werden Cmax-Werte zwischen 1200 und 4200 ng/ml erreicht.

Beurteilung                                                    Kontraindiziert bei Schwangerschaft. Aufgrund der langen HWZ ist eine abendliche Einmalgabe üblich. Komedika­tion mit PI´s prüfen: Dosisanpassung!

Etravirin

Probenmaterial                                               1 ml Serum

Abnahmehinweise                                           Blutentnahme ca. 12 Stunden nach der letzten  Ein­nahme, da HWZ 30-40h

Therapeutischer Bereich                                 Nach Gabe von 2x200mg TMC125=Etravirine (Intel­lence) werden unter steady-state“-Bedingungen bei Tmax von 2-4h Peak-Konzentrationen von 750 bis1000 ng/ml gemes­sen. Die Tal-Werte sollen im Mittel bei 275 (81-2980) ng/ml liegen (DHHS-Guidelines 2011).

Beurteilung                                                      Das 2008 zugelassene NNRTI der zweite Generation hat ge­genüber den älteren Präparaten aufgrund seiner anderen sterischen Struktur des Moleküls die Möglich­keit, durch Konformationsänderung sich flexibel an Mutationen der Reversen Transkriptase anzupassen und dadurch eine deutlich höhere resistenzbarriere aufzu­bauen.

Eine Komedikation mit Tipranavir ist zu vermeiden, weil die Serumkonzentrationen deutlich durch den Pro­tease-In­hibitor gesenkt werden.

Nevirapin

Probenmaterial                                                1 ml Serum

Abnahmehinweise                                           Blutentnahme ca. 12 Stunden nach der letzten  Ein­nahme , da HWZ 45h.

Therapeutischer Bereich                                 Nach Gabe von 2x200 mg Viramune werden unter steady-state“-Bedingungen bei Tmax von 2-4h Peak-Kon­zentrati­onen von 5900-8600 ng/ml gemessen. Die Tal-Werte sol­len im Mittel bei > 3000ng/ml liegen (DHHS-Guidelines 2011).

Beurteilung                                                      Nevirapin hat deutlich weniger Nebenwirkungen als Efavi­renz. Es darf während einer Schwangerschaft ver­ord­net werden. Als Nebenwirkungen können in fast 20% eine Hepatotoxizität und ein Rash-Ausschlag an­gegeben wer­den. Das Auftreten von Resistenzen ist kri­tisch zu sehen, da dann stets an eine „Klassenresistenz“ gedacht werden muß, d.h.der Einsatz von Efavirenz wird unmöglich.

Sowohl Nevirapin als auch Efavirenz werden durch das Cy­to­­chrom-System metabolisiert. Während Nevirapin als In­duk­tor fungiert, hat Efavirenz sowohl induzie­rende als auch inhibierende Eigenschaften. Bei der Ko­medikation mit PI´s ist meist eine Dosisanpassung not­wendig.

Proteinaseinhibitoren (PI)

Nachdem die Funktion der viralen Protease aufgeklärt wurde, entwickelte man Anfang der 90er Jahre „molecul-designed“ die ersten Inhibitoren, wobei die Moleküle so modifiziert wurden, dass sie exakt in das aktive Zentrum der viralen Protease hineinpassten.

Bis auf Nelfinavir werden alle PI´s durch eine „baby-dose“ Ritonavir (=2x100 mg) geboostet. Dabei nutzt man die Cytochrom-inhibierende Metabolisierungsleistung von Ritonavir aus, was zu deutlich längeren und höheren Wirkspiegeln führt.

Atazanavir

Probenmaterial                                               1 ml Serum

Abnahmehinweise                                         Blutentnahme vor Einnahme  der Medikation zur Erfas­sung des Talwertes. Die Blutkonzentrationen 2-4h nach Gabe dient zur Erfassung des Peakwertes.

Therapeutischer Bereich                                Nach Gabe von 1x300 mg Reyataz (+100 mg RTV) wer­den unter steady-state“- Bedingungen bei Tmax von 2-3h Peak-Konzentrationen von 2000-6000 ng/ml gemessen. Die Tal-Werte sollen im Mittel bei >150 ng/ml liegen.( DHHS-Guidelines 01.2011).

Beurteilung                                                    Atazanavir war 2004 der erste PI auf dem deutschen Markt, der „once  daily“ gegeben werden konnte. Ein günstiges Li­pid­profil wird z.T. wieder wettgemacht durch hepatotrope Nebenwirkungen (Konjugationsstörun­gen ana­log zu Meu­lengracht).

Darunavir

Probenmaterial                                              1 ml Serum

Abnahmehinweise                                         Blutentnahme vor Einnahme  der Medikation zur Erfas­sung des Talwertes. Die Blutkonzentrationen 2-4h nach Gabe dient zur Erfassung des Peakwertes.    

Therapeutischer Bereich                                Nach Gabe von 2x600 mg TMC114 (Prezista) + 100mg RTV werden unter „steady-state“-Bedingungen nach Tmax = 2.5h Peak-Konzentrationen von 5000 bis 8000 ng/ml gefunden. Die Tal-Werte sollen im Mittel bei >3300 ng/ml liegen (Guidelines 01.2011).

Beurteilung                                                    Dem „Referenz-PI“ Lopinavir nicht unterlegen in der Wir­kung, dafür besseres Resistenzverhalten und kaum Dylipi­dämien undLeberwerterhöhungen.

Fosamprenavir

Probenmaterial                                               1 ml Serum

Abnahmehinweise                                          Blutentnahme vor Einnahme der Medikation zur Erfas­sung­ des Talwertes. Die Blutkonzentration 2-4h nach Gabe dient zur Erfassung des Peakwertes.

Therapeutischer Bereich                                Nach Gabe von 2x600 mg Agenerase (Amprenavir) + 2x100 mg RTV bzw 2x700 mg Telzir (Fosamprenavir) + 2x100 mg RTV werden unter „steady-state“-Bedingungen nach Tmax = 2-3h Peak-Konzentrationen von ca. 5400 ng/ml erreicht. Die Tal –Konzentration soll bei Therapie­naiven >400 ng/ml (DHHS-Guidelines 01.2011) und >1250 ng/ml bei PI-Vorbehandelten betragen.

Beurteilung                                                         Fosamprenavir ist als Calciumphosphatester des Ampre­na­virs besser löslich und dadurch auch besser re­sorbierbar. Kein signifikanter Vorteil gegenüber ande­ren PI´s.

Indinavir

Probenmaterial                                                   1 ml Serum

Abnahmehinweise                                              Blutentnahme vor Einnahme  der Medikation zur Erfas­sung des Talwertes. Die Blutkonzentration 2-4h nach Gabe dient zur Erfassung des Peakwertes.

Therapeutischer Bereich                                    Nach Gabe von 2x800 mg Crixivan und 2x100 mg RTVwer­den unter „steady-state“-Bedingungen Konzen­t­rationen von ca. 8000 ng/ml erreicht. Die Tal-Kon­zent­ra­tion soll >100 ng/ml sein (DHHS-Guidelines 1.2011).

Beurteilung                                                         Indinavir zählt zu den first generation PI´s und wird auf­grund seiner schlechteren Potenz und der uner­wünschten Nebenwirkungen (Nephrolithiasis, Haut­problemen und Hyperbiliru­binä­mien) kaum noch einge­setzt.

Lopinavir

Probenmaterial                                                   1 ml Serum

Abnahmehinweise                                              Blutentnahme vor Einnahme der Medikation zur Erfas­sung des Talwertes. Die Blutkonzentration 2-4h nach Gabe dient zur Erfassung des Peakwertes.

Therapeutischer Bereich                                    Nach Gabe von 2x400 mg LPV und je 100 mg RTV (Ka­letra) werden unter „steady-state“-Bedingungen nach ca. 2h Peak-Konzentrationen von 3500-13000 ng/ml gefun­den. Die Tal-Konzentration soll bei >1000 ng/ml liegen (DHHS-Guidelines 01.2011).

Beurteilung                                                         Kaletra ist das seit der Einführung in 2001 einzige PI mit einer festen RTV-Booster-Kombination. Durch die da­durch erfolgte CYP3A4-Inhibition wird die Lopina­vir-Konzentration um das fast 100-fache erhöht. Kaletra ist das meist verschriebene PI und gilt in Studien nach wie vor als Referenz-PI. Allerdings hat es gegenüber Atazana­vir und Darunavir keinen Wir­kungsvorteil.

Lopinavir hat eine hohe Resistenzbarriere aber auch als unerwünschte Nebenwirkung gastrointestinale Probleme sowie  Lipodystrophien und Dyslipidämien.

Die nachfolgende Abbildung zeigt exemplarisch für die antiretroviralen Wirkstoffe den typischen Kon­zentrati­ons­verlauf des in unserem Labor gemessenen Wirk­stoffs mit einem Maximalwert nach 2-4 Stunden und einen Mi­ni­malwert nach etwa 12 h. Die einzelnen Meß­punkte stellen die Mediane der einzelnen Zeitcluster dar. Die rote Kurve zeigt die ältere Kaletra-Galenik, die schwarze   Kurve zeigt die Präparation mit dem neueren Meltrex-Ver­fahren.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nelfinavir

Probenmaterial                                               1 ml Serum

Abnahmehinweise                                         Blutentnahme vor Einnahme der Medikation zur Erfas­sung des Talwertes. Die Blutkonzentration 2-4h nach Gabe dient zur Erfassung des Peakwertes

Therapeutischer Bereich                                Nach Gabe von 2x 1250 mg  NFV (Viracept) werden unter teady-state-Bedingungen  nach ca. 2h Peak-Werte von ca. 3000 bis 4000 ng/ml gefunden. Die Talwerte sollen bei >800 ng/ml liegen (DHHS-Guidelines 01.2011)

Beurteilung                                                    Viracept wurde 1998 auf den Markt gebracht. Eine Boosterung mit Ritonavir ist nicht üblich. Seit 2007 ist das Präparat nur noch selten im Einsatz, bzw. im europäischen Ausland auch nicht mehr im Handel.

 

Ritonavir

Probenmaterial                                               1 ml Serum

Abnahmehinweise                                                    Blutentnahme vor Einnahme  der Medikation zur Erfas­sung des Talwertes. Die Blutkonzentration 2-4h nach Gabe dient zur Erfassung des Peakwertes.

Therapeutischer Bereich                                Im steady-state werden 2 bis 4h nach Gabe Peak- Werte von 600 – 2650 ng/ml gefunden. Die Tal-Werte liegen bei 250 – 1250 ng/ml.

Beurteilung                                                    Als PI-Monotherapie ist RTV (Norvir) aufgrund der Neben­wirkungen obsolet. Gebräuchlich ist die Booster-Dosis von 2x100 mg

 

Saquinavir

Probenmaterial                                               1 ml Serum

Abnahmehinweise                                         Blutentnahme vor Einnahme der Medikation zur Erfas­sung des Talwertes. Die Blutkonzentration 2-4h nach Gabe dient zur Erfassung des Peakwertes.

Therapeutischer Bereich                                Im steady-state werden nach Gabe von 2x1000mg SQV (Invi­rase) plus 2x100mg Ritonavir nach 2-4h Peak-Werte von ca. 2200 ng/ml gefunden. Die Tal-Werte sollen im Bereich150-250 ng/ml liegen (DHHS-Guidelines 01.2011)

Beurteilung                                                    Saquinavir war 1995 der erste zugelasse PI. Üblich –vor al­lem im „RESCUE-Einsatz“ mit Lopinavir- ist nur die mit Ritonavir geboosterte Therapieform. Saquinavir hat sonst gegenüber den neuen PI`s wie Darunavir, Atazanavir oder auch Lopinavir keine Vorteile in Puncto Wirksamkeit und Resistenzlage.

Tipranavir

Probenmaterial                                                          1 ml Serum

Abnahmehinweise                                         Blutentnahme vor Einnahme  der Medikation zur Erfas­sung des Talwertes. Die Blutkonzentration 1-5h nach Gabe dient zur Erfassung des Peakwertes.

Therapeutischer Bereich                                Im steady-state werden nach Gabe von 2x500 mg TPV (Apti­vus) plus 2x100 mg Ritonavir nach 1-5h Peak-Werte zwischen 37000 bis 71000 ng/ml gefunden. Die Tal-Werte sollen >20500 ng/ml liegen (DHHS-Guideli­nes 01.2011). Dabei ist festzustellen, dass TPV im steady-state  im mit RTV geboosterten Therapie­regime fast 30–fach höhere Serumspiegel liefert als unge­boostertes TPV.

Beurteilung                                                    Tipranavir war 2005 der erste zugelassene nicht-peptidi­sche Proteaseinhibitor. Zum Einsatz kommt nur die mit Ritonavir Theapieform. Bezüglich der Neben­wirkungen ist auf Lipide und Transaminasen zu achten. Es sind vielfäl­tige Interaktionen zu be­rücksichtigen, weswegen TPV als Komedikation zu Lopinavir, Ataza­navir, Amprenavir und Saquinavir aufgrund der deutli­chen, Spiegelsenkungen nicht zu empfehlen ist.


Dr. Stephan Schauseil et. al., Medizinische Laboratorien Düsseldorf


Suche