Lexikon zu Ihrem Laborbefund

Mit onlinebefunde können Laboraufträge jetzt einfach und schnell elektronisch erfasst werden – das System spart Ihnen Zeit und Ressourcen.

Lexikon zum Laborbefund

Thalassämien

Thalassämien sind durch eine verminderte Synthese unter­schiedlicher Globinketten charak­terisiert. In Abhängigkeit der betroffenen Po­ly­peptidkette werden diese als α- oder β-Thalas­sämie, seltener von g-Thalassämien, d-Thalassä­mien und d/b-Tha­lassä­mien be­­nannt. Thalas­sämien (aus dem Griech. „tha­lassa“ = Meer) kommen en­de­misch nicht nur im Mittel­meer­raum, sondern auch in weiten Teilen Südostasiens, dem Mittlerer Osten, Indien und in Afrika (s. Abbildung) vor. Der Erbgang ist meist autosomal rezessiv.

Pathogenetische Ursache ist eine Mutation der Globin­ge­ne bzw. ihrer regulatorischer DNA-Se­quen­zen. Die Synthese eines Globin­ket­tentyps des Hämoglobinmoleküls ist gestört bis fehlend, dies führt zu einer ineffektiven Ery­thropoese und Hämolyse der Erythrozyten mit hypo­chromer Anämie.

Der vollständige Wechsel von HbF nach HbA erfolgt im Verlauf der ersten Lebensjahrs, sodass die ersten Symptome einer β-Tha­lassämie ab dem 3. Monat bemerkbar sind, wäh­rend sich die Erkrankung bei der α-Tha­lassämie durch die bereits schon fetal gebil­deten α-Glo­binketten beim Fetus und Neuge­borenen prä­partal manifestieren kann.

b-Thalassämie

Bei der b-Thalassämie erfolgt eine Inakti­vie­rung des b-Globingens häufig durch eine Punkt­mutation, in deren Folge die Synthese der b-Globinketten leicht vermindert (b++), vermindert (b+) bis komplett feh­lend (b0) ist. Die im Überschuss vorhandenen α-Globinketten sind schlecht was­serlöslich und präzipitieren bereits in den roten Vor­läufer­zellen des Kno­chenmarks. Die über­schüssigen α-Globinketten führen bei ho­mo­­zygoten Pa­tienten zur ineffektiven Blut­bil­dung mit  Hämo­lyse und trans­fusions­bedürftiger Anämie.

Infolge der Transfusionen und einer erhöhter in­tes­tinaler Eisenresorption kann es zu einer Hä­mo­siderose mit Kardiomyopathie, Leberzir­rho­se und endokrinen Störungen kommen .

b-Thalassaemia major (Cooley-Anämie)

Die Diagnose einer b-Thalassaemia major (homozygote b-Tha­lassämie) wird meist ab dem 3. Lebensmonat gestellt. Erste klinische Symp­tome sind Gedeihstörungen, zunehmende Bläs­se, Infekt­neigungen und eine Hepa­tospleno­me­galie. Das Blutbild zeigt immer eine schwe­re Anä­­mie mit Anisozytose, Poikilozytose und deutlich ver­min­derten MCV und MHC. Im Blut­ausstrich finden sich Tar­getzellen und Erythroblasten. Gesichert wird die Diagnose durch eine Hb-Elektrophorese, die einen deut­lich erhöhten Anteil von HbF (20-98%), nor­males bis vermehrtes HbA2 und deutlich ver­min­dertes HbA aufweist.

Bei nicht adäquater Behandlung kommt es zu Wachstumsre­tardierung, Skelett­deformitäten (Fa­cies tha­lassaemica und Bür­sten­schädel) in Fol­ge der erythroiden Hyperplasie des Kno­chen­marks und massiver Hepato­spleno­megalie. Im wie­teren Verlauf der Erkrankung kann es zu vielfältigen, durch die extramedulläre Erythro­poese bedingten Verdrängungs­sym­p­tomen wie rezidivierenden Infektionen oder pathologische Frakturen kommen, in deren Folge die Patienten noch im Kleinkindalter versterben.

Therapeutisch ist von einem lebenslangen Transfusionsbedarf (Chelat- und Folsäure­therapie, Splenektomie im Einzelfall) aus­zu­­ge­hen, optimal behandelte Patienten können dann eine Le­bens­erwartung von über 50 Jahren haben.

Geno-typ

Diagnose

Hb-Elektro­phorese

Klinik

β/β++

heterozygote β++-Thalas­sämie

unauffällig

„Silent“ β-Thalassämie

β/β+

β/β°

heterozygote β+-Thalassämie

heterozygote β°-Thalassämie

HbA2 erhöht

Thalassaemia minor

β+/β++

<<compound>>- β++/ β+-Tha­las­sä­mie

HbA2 erhöht, HbF erhöht

Thalassaemia intermedia

β+/β+

homozygote β+-Thalassämie

HbA deutlich vermindert, HbF erhöht

Thalassaemia major

β°/β°

homozygote β°-Thalassämie

HbA deutlich vermindert, HbF erhöht

Thalassaemia major

Genotyp, Diagnose und Klinik von β-Thalassämien

b-Thalassaemia minor

Bei der b-Thalassaemia minor, der hetero­zy­goten Form der b-Thalassämie, finden sich in der Regel keine klinischen Sym­ptome. Im Blutbild findet sich allenfalls eine gering­gradige mikrozytäre hypochrome Anämie. Im Gegensatz zu einer Ei­senmangelanämie ist die Ery­throzytenverteilungsbreite (RDW, EVB) nor­mal. Neben einem erhöhtem HbA2 in der Hb-Elek­trophorese sind hier die Unter­suchungen im Eisenstoffwechsel (Ferritin, Transferrin, Trans­ferrinrezeptor) hilfreich, die die Un­ter­schei­dung zur Ei­sen­man­gelanämie er­mög­licht. 

Nach Diagnose einer heterozygoten b-Thalassämie kann eine humangenetische Par­tner­beratung notwendig sein. Die Le­bens­er­wartung ist nicht beeinträchtigt.

b-Thalassaemia intermedia

Als b-Thalassaemia intermedia bezeichnet man auf Grund ih­rer milderen klinischen Sympto­me ei­ne homozygote b-Thalas­sämie mit einer sel­ten oder nicht trans­fusionsbedürftigen Anämie.

Dies kann bei der homozygoten b-Thalassämie durch eine hohe Restaktivität der b-Globin­gene, durch eine gleichzeitig vorliegende a-Thalassämie (geringeres a/b-Ketten-Ungleich­gewicht) oder durch genetische Veränderungen des b-Globin­genkomplexes zustande kom­men, die zu einer postnatal per­sistierenden g-Globingenexpression und somit zur hereditären Persistenz der fetalen Hämoglobinsynthese (HPFH) führen.

Auch kann die kombinierte Heterozygotie für HbE (Hämoglobin E, s. Teil 2) und für eine b-Tha­las­sämie eine b-Thalassaemia interme­dia hervor­rufen, da auch bei der HbE-Hämoglobinapathie die b-Kette betroffen ist. Eine HbE/β-Thalassämie tritt am häu­figsten in Südostasien auf; das Spektrum der klinischen Sym­pto­matik reicht von Störungen vergleichbar einer milden For­m einer β-Thalassämie intermedia bis zur schweren β-Tha­lassaemia major.

Seltener kann es bei der heterozygoten b-Thalassämie zur Symptomtik einer Thalas­sae­mia intermedia kommen, wenn Gendupli­kationen der α-Globingene entstanden sind und damit mehr α-Globingene aktiv sind.

 

a-Thalassämien

α-Thalassämien sind in Europa seltener als b-Thalassämien und werden durch eine quantitativen Störung der α-Globinketten-Syn­these verursacht. Besonders häufig treten sie in afrikanischen und asia­tischen Ländern auf, in denen die Malaria endemisch ist; Merkmalsträger besitzen eine re­lative Resistenz gegen Malaria.

Geno-typ

Diagnose

Hb-Elektro­phorese

Klinik

aα/αα

unauffällig

normal

-α/αα

heterozygote a+-Thalassämie

unauffällig

Thalassaemia minima

-α/-α

homozygote α+-Thalassämie

unauffällig

Thalassaemia minor

- /αα

heterozygote -Thalassämie

unauffällig

Thalassaemia minor

- /-α

compo und heterozygote

a°/ α+-Thalassämie

HbA + HbA2?+ HbH

HbH-Krankheit

-- /--

homozygote α°-Thalassämie

Hb Bart (kein HbA, HbA2 und HbF)

Hydrops fetalis

Genotyp, Diagnose, Hb-Elektrophorese und Klinik von α-Thalassämien

Nicht gepaarte b- und g-Ketten können im Gegensatz zu den α-Ketten lösliche Tetra­mere bilden. Die Über­schuss­hämoglobine der nicht betroffenen Ketten, insbesondere der ß-Glo­binketten (α/ß-Imbalanz), führen zur Schä­di­gung der Ery­throzyten­membran und zur hä­mo­lytischen Anämie.

Auf molekularer Basis findet man partielle (α+)- oder voll­ständige (α0)-Deletionen. Der Schwere­grad des Krank­heitsbildes ist ab­hängig von der An­zahl der Deletionen der α-Globin-Gene. Da die α-Globinketten durch zwei fast identische Ge­ne kodiert werden, stehen auf Grund des di­ploiden mensch­lichen Chromo­so­mensatzes vier α-Globingene zur Verf­ü­gung. Abhängig von der Anzahl der noch funktio­nierenden Gene um­fasst das klinische Bild ein weites klinisches Spektrum, da ein klinischer Phänotyp meist erst bei Inaktivierung von drei Kopien sichtbar wird. 

Neben den asympto­ma­tischen Formen mit der Deletion von nur einem α-Globin-Gen (α-Thalassaemia minima) und der α-Thalassaemia minor mit Deletion von zwei α-Globin-Genen gibt es die HbH-Krankheit. Bei dieser nach Ausfall von drei α-Globin-Genen nur noch ein funk­tionelles α-Globin-Gen vorhanden ist und bei der sich eine unterschiedlich stark ausgeprägte hypo­chrome, mikrozytäre Anämie und der Nachweis von Hä­moglobin H (HbH), einem Tetramer aus vier ß-Globinketten (ß4), nach­weisen lässt, und schließlich die α-Tha­lassaemia ma­jor (Hb-Bart’s-Hydrops fetalis, vier γ-Glo­binketten (γ4)) bei einer Inaktivierung aller vier α-Globingene.

α-Thalassaemia major (Hb-Bart’s-Hydrops fetalis)

Die α-Thalassaemia major (--/--)weist einen vollständiger Verlust aller vier α-Globin-Gene auf, die Patienten sterben ohne Therapie spätes­tens kurz nach der Geburt. Bis dahin kann der klinische Verlauf vari­ieren. Unterschied­liche An­teile der normal funktionierenden embryo­na­len Hämoglobine Gower I und Gower II und Hb Portland könnten für diese Unter­schiede ver­antwortlich sein. Kinder mit homozygoter a-Thalassämie und fehlenden intrauterinen Trans­fusionen weisen fast immer schwerste neurolo­gische Folge­schäden und Fehlbildungen der Gliedmaßen auf. Therapeutisch sind bereits Infusionen intrauterin und nach der Geburt erforderlich, einzige Möglichkeit der kurativen Behandlung ist eine Stammzelltransplantation.

  

α-Thalassaemia major (Hb-Bart’s-Hydrops fetalis)

Die α-Thalassaemia major (--/--) weist einen vollständigen Verlust aller vier α-Globin-Gene auf, die Patienten sterben ohne Therapie spätes­tens kurz nach der Geburt. Bis dahin kann der klinische Verlauf vari­ieren. Unterschied­liche An­teile der normal funktionierenden embryo­na­len Hämoglobine Gower I und Gower II und Hb Portland könnten für diese Unter­schiede ver­antwortlich sein. Kinder mit homozygoter α-Thalassämie und fehlenden intrauterinen Trans­fusionen weisen fast immer schwerste neurolo­gische Folge­schäden und Fehlbildungen der Gliedmaßen auf. Therapeutisch sind bereits Infusionen intra­uterin und nach der Geburt erforderlich, einzige Möglichkeit der kurativen Behandlung ist eine Stammzelltransplantation.

 α-Thalassaemia intermedia (HbH-Krankheit)

Die HbH-Krankheit (compound heterozygote α0/α+-Tha­las­sä­mie mit Ausfall von drei α-Glo­bin­-Genen, (--/-α)) ist durch eine mikro­zytäre, hä­molytische Anämie unterschiedlicher Aus­prä­gung ge­kenn­zeichnet, die stark von der Art der Mu­tation ab­hängig ist. Das instabile Tetramer HbH zerfällt, durch den Zer­fall der Erythrozyten und ihrem Abbau in der Milz resultiert eine meist ausgeprägte Hämolyse mit Spleno­me­ga­lie.

Da beim Neugeborenen der Switch auf die ß-Ketten Produktion noch nicht komplett vollzogen ist, lässt sich hier durch ein Über­­schuss an g-Ketten auch die Bildung von Hb-Bart nach­weisen.

Der Verlauf einer α-Thalassaemia intermedia kann sehr unter­schiedlich sein; manche Be­trof­fene benötigen passagere Trans­fusionen, wenn es im Rahmen einer Infektion zu einem Hb-Abfall kommt; andere Komplikationen sind kardiale Auf­fälligkeiten, Gallensteine und Ge­schwüre an den Unter­schen­keln. In der Regel ist eine regelmäßige Folsäure­sub­stitution in­di­ziert.

α-Thalassaemia minor

Wie die b-Thalassaemia minor zeichnet sich die α-Thalas­saemia minor (Anordnung der α-Globingene(-α/-α) oder (--/αα)) durch eine mil­de, nicht behandlungsbedürftige hypo­chrome, mikrozytäre Anämie aus.

α-Thalassaemia minima

Die heterozygote α+-Thalassämie (-α/αα) ist kli­nisch unauffällig und erkennbar an grenz­werti­gen Hämoglobinwerten mit leich­ter Hypo­chro­ma­sie.

Hb Constant-Spring (HbCS)

Es handelt sich um eine bei südostasiatischen Patienten vorkommende α-Kettenvariante, die vermindert gebildet wird; Betroffene haben eine milde mikrozytäre, hypochrome Anämie, in der Hb-Elektrophorese ist Hb-Bart`s und Hb-Con­stant-Spring nachweisbar, HbA2 ist erniedrigt.

δ-Thalassämien

Bei δ-Thalassämien werden δ-Ketten vermin­dert gebildet; bei Heterozygoten ist HbA2 vermin­dert, bei Homozygoten fehlt es vollständig. Da HbA2 nur einen geringen Anteil hat, kommt der δ-Thalassämie keine klinische Bedeutung zu.

γ-Thalassämien

Da γ-Ketten Bestandteil von HbF sind und nur in der Fetalperiode von Bedeutung sind, ist klinisch nur eine passagere Anämie beim Neu­ge­borenen zu beobachten.

δ-ß-Thalassämie

Eine weitere Form ist die δ-ß-Thalassämie (F-Thalassämie), die durch eine Deletion charak­terisiert ist, die die Gene für δ-(HBD) und ß-Globin (HBB) umfasst. Die δ-ß-Thalassämie zeichnet sich auf dem betroffenen Chromosom durch eine fehlende Synthese von delta- und beta-Globinketten bei meist persistierender Syn­these von gamma-Globinketten aus. Hetero­zy­gote Formen haben eine klassische Tha­las­saemia minor-Konstellation mit einer  HbF-Er­höhung von über 10 %. Man findet ein vermin­dertes MCV und MCH; wegen der gleichzei­tigen Ver­minderung der δ-Ketten ist HbA2 (α2δ2) meist normal.

Homozygote For­men haben 100 % HbF durch verstärkte Gam­ma-Kettenbildung, das klinische Bild ent­spricht einer Thalassämia intermedia. Der Erb­gang ist autosomal rezessiv.

Hereditäre HbF-Persistenz (HPFH)

Molekulare Ursache für die HPFH sind Defekte im γ-δ-ß-Genkomplex. Infolgedessen kann man HbF auch noch im Er­wachsenenalter nach­wei­sen. Bei Neugeborenen sind ca. 70 % des zirku­lierenden Hämoglobins HbF und ca. 30 % HbA. Er­wachsenenverhältnisse werden nach ca. 1½ Jahren erreicht. Klinisch sind die Betrof­fe­nen un­auffällig, man findet eine mikrozytäre, hy­­po­chrome Anämie. HbF-Erhö­hungen finden sich auch bei anderen Erkrankungen wie der δ-ß- oder ß-Thalas­sämie.

Hämoglobinopathie Lepore

Die Hämoglobinopathie Lepore ähnelt einer ß-Thalassämie. Durch den Austausch der normalen β-Globinkette durch ein δ-β-Fusions­produkt haben Homozygote und He­tero­zygote eine der ß-Thalassämie major und minor ver­gleichbare Symptomatik.

Bei Heterozygoten ist durch den schnelleren Abbau allenfalls eine leichte Milzver­größerung festzustellen. Die Hb-Elektrophorese zeigt eine Hb-Zusammensetzung von 8-15% Hb Lepore, 1-8% HbF und HbA2 Normbereich.

Patienten mit Homozygotie für Hb Lepore oder mit der Kombi­nation Hb Lepore/βº-Thalassämie haben eine der Thalassämie major vergleich­bares klinisches Bild. In der Hb-Elektrophorese lässt sich eine Hämo­globinzusammensetzung von 8-30% Hb Lepore, 70-92% HbF und nicht nachweisbaren HbA fest­stellen.


Dr. Stephan Schauseil et. al., Medizinische Laboratorien Düsseldorf


Suche