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Periodische Fiebersyndrome

Periodische Fiebersyndrome (PFS) sind eine sowohl klinisch als auch genetisch heterogene Gruppe von Erkrankungen mit regelmäßig wie­derkehrenden Fieberepiso­den mit diversen Ent­zündungszeichen, ei­ner  Lymphadenitis ohne in­fektiologische Ursache und vegetativen Begleit­symptomen sowie einer multisystemischen Ent­zün­dungsreaktion bei negativen mikrobiologi­schen Befunden. Zwischen den Krank­heitsinter­vallen sind die Patienten gesund und voll belast­bar. Sie treten vorwiegend im Kindes- und Ju­gendalter auf.

Zu den genetischen Defekten gehören au­toso­mal-rezessiv vererbte Krankheitsbilder wie das „Fa­miliäre Mittelmeerfieber (FMF)“ und das „Hy­per-IgD-Syndrom (HIDS)“ sowie autoso­mal-dominant vererbte Erkrankungen wie das „Tumornekrosefaktor-Rezeptor-1-assoziierte pe­rio­dische Syndrom (TRAPS)“, das „Muckle-Wells­-Syndrom (MWS)“, die „familiäre Käl­teurtikaria (FCU)“, die „zykli­sche Neutropenie“ und das „Chronic infan­tile neurological cutane­ous and articular-Syndrom (CINCA)“. Das „PFAPA-Syndrom“ - PFAPA Abkürzung für perio­disches Fie­ber, aphtöse Stomatitis, Pharyn­gitis, zervi­kale Adenitis - ist ein nicht genetisch be­dingtes Fiebersyndrom.

Die Grundlage der Diagnose bei periodi­schen Fiebersyndromen stellt die wieder­holte Anam­nese mit Familienanamnese dar. Ein sehr wich­tiges Hilfsmittel ist der von den Eltern zu füh­rende Fieberkalender, mit dem die Frequenz und die Dauer der Fieberatta­cken sowie vegetative Begleitsymptome wie Erbrechen, Bauch- und Kopfschmerzen do­kumentiert werden.

Zunächst ist es entscheidend, eine systemi­sche oder organbezogene Infektion auszu­schließen. Dazu gehört die Durchführung eines Basislabors mit Blutbild, BKS, CRP, Leberwerten, Im­munglobuline (einschließ­lich IgD), Urinstatus, mikrobiologischer Un­tersuchungen (Blut, Ra­chenabstrich, Urin etc.). Ein Neuroblastom oder Malaria sollten ausgeschlossen werden. Auto­immunologi­sche Erkrankungen sollten mittels Bestim­mung von ANA und ANCA ausgeschlos­sen werden. In Mitteleuropa kommen das fami­liäre Mittelmeerfieber, das Hyper-IgD Syn­drom, TRAPS und das erworbene PFAPA-Syn­drom selten vor.

Das Familiäre Mittelmeerfieber (FMF) be­ginnt meist im Alter von 4–5 Jahren, nur in 10 % der Fälle im Erwachsenenalter. Die Erkran­kung beginnt mit Fieber oder einem flüchtigen, unter­schiedlich ausgeprägten Exanthem. Zu­sätzlich tritt anfallsartig eine 1–3 Tage andau­ernde  Polyserositis auf.  Die Vererbung erfolgt auto­somal-rezessiv und tritt besonders gehäuft in Familien aus dem Mittelmeerraum auf. Die Diagno­sesi­cherung gelingt bei 2/3 der Fälle durch die molekulargenetische Analyse des MEFV-Gens, dem Gen für Marenostrin (Pyrin), das auf dem kurzen Arm des Chromosoms 16 lo­kalisiert ist. Die Prävalenz heterozygoter Merk­malsträger kann in manchen Gebieten bis zu 20 % betragen.

Die Therapie der Wahl ist Colchicin oder Diclo­fenac. Prognostisch ungünstig ist das Auftreten einer Amyloidose . Regelmäßige Urinuntersu­chungen sind daher fester Be­standteil der Ver­laufskontrolle.

Das Hyper-IgD-Syndrom (HIDS)  ist eine Multisystemerkrankung mit autosomal-re­zessi­ven Erbggang. Die Krankheit beginnt durch­schnittlich im Alter von ca. sechs Mo­naten. Un­gefähr alle 4–8 Wochen treten die nicht periodi­sche Fieberschübe auf. Sie betragen meist über 40 °C und sind häufig mit Bauch- und Gelenk­schmerzen assozi­iert. Der Beginn der Schübe ist massiv, die klinischen Zeichen klingen – im Ge­gensatz zum FMF – kontinuierlich ab. Die Dauer der Schübe ist mit durchschnittlich 5 Ta­gen eher länger. Zusätzlich können ein Exanthem, eine zervikale Lymphadeno­pathie mit Splenomegalie sowie eine Arthropathie auf­treten.

Labormäßig zeigt sich eine mehrmalige deutli­che Erhöhung des IgD und bei dem überwiegen­den Teil der Patienten auch von IgA, manchmal erst nach Auftreten der ersten klinischen Sym­ptome. Die Diagnose wird durch den Nachweis des verantwortli­chen Gendefekts auf dem Chro­mosom 12,  der für die Defizienz des be­tref­fenden Stoffwechselenzyms, der Mevalo­nat­kina­se zuständig ist, gestellt. Therapeutisch wer­den Steroide eingesetzt.

Das Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor-1-as­­so­ziierte periodische Syndrom (TRAPS) ist  ein autosomal-dominant ver­erbtes PFS mit  Fieber­schüben, Bauch- und Muskelschmerzen, Kon­junktivitis und einem unilateralen periorbitalen Ödem.

Neben unspezifischen Entzündungszeichen zeigt sich eine Verminderung von IgA sowie des lös­lichen Typ 1 Tumor-Nekrose-Faktors (TNF). Der auf dem Chromosom 12 lokali­sierte Defekt des Gens TNFRSF1A, das den o. g. TNF-Re­zep­tor kodiert, ermöglicht die molekulargeneti­sche Bestätigung der Diagnose. Auch hier wer­den the­rapeutisch Steroide eingesetzt, bei einem Vier­tel der Patienten entwickelt sich eine prog­nostisch ungünstige Nierenamyloidose.

Die zyklische Neutropenie  ist charakteri­siert durch ein 21-tägiges fieberfreies Inter­vall, dem ein Fieberschub von 4–5 Tagen folgt. Die neutrophilen Granulozyten sinken bis auf weni­ger als 500 neutrophile Granu­lozyten pro µl Blut, was sich jedoch bei Ein­setzen des Fiebers wieder normalisieren kann. Zu einem Viertel ist ein autosomal-dominant vererbter Gendefekt im ELA2-Gen die Ursache. Die Gabe von hämato­poeti­schen Wachstumsfaktoren kann überlegt werden.

Die familiäre Kälteurtikaria (FCU), auch als familiäres kälteinduziertes autoinflam­matori­sches Syndrom (FCAS) bezeichnet, wird auto­somal-dominant vererbt. Die be­troffenen Pati­enten zeigen ein bis zwei Stunden nach Kälteex­position  Exantheme, Fieber und Gelenkschmer­zen, die weniger als 24 Stunden anhalten. Bei manchen Pa­tienten kann sich eine Amyloidose entwi­ckeln. Die Diagnose erfolgt klinisch und wird durch den Nachweis einer Mutation im CIAS1-Gen erhärtet.

Das Muckle-Wells-Syndrom (MWS), auch autosomal dominant vererbt, ähnelt der FCU. Jedoch fehlt die Kälteempfindlichkeit und zu­sätzlich zeigt sich ein sensoneuraler Hörverlust. Die Attacken sind mit Bauch­schmerzen und Arthritis assoziiert. Dem MWS ist derselbe Gendefekt wie der FCU auf Chromosom 1 ge­meinsam.

Das CINCA-Syndrom (chronic infantile neu­rological cutaneous and articular syn­drome) be­ginnt kurz nach der Geburt und  zeigt  urtika­rielle Exantheme sowie neurolo­gische und Ge­lenk-Symptome. Mutationen im CIAS1-Gen wurden auch bei Patienten mit CINCA gefun­den.

Das PFAPA-Syndrom (periodisches Fieber, aph­thö­se Stomati­tis, Pharyngitis und Adenitis) ist das häufigste nicht hereditäre PFS in Europa. Erkrankungsbe­ginn ist mit ca. drei Jahren. Nach einer unspezifi­schen Prodromalphase ohne Fieber folgt das charakteristisch Fie­berintervall mit Temperatu­ren häufig über 40 °C. Diese Intervalle dauern ca. fünf Tage und wiederholen sich alle 4–9 Wochen.

Zur Diagnose des PFAPA existieren keine spe­zifischen Laborparameter oder geneti­schen Marker. Während der Fieberphasen finden sich unspezifische Entzündungszei­chen wie eine dis­krete Leukozytose und ein erhöhtes CRP. The­rapeutisch gibt man symptomatisch Cortison oder Cimetidin, operativ führt eine Tonsillekto­mie häufig zu einer Heilung.

Zusammengefasst ist rezidivierendes Fieber bei Kindern häu­fig und meist durch virale oder bakterielle Infektio­nen bedingt. Den PFS ge­meinsam sind solche rezidivierende Fieber­episoden von meist gleich­förmigem Verlauf ohne in­fektiöse Ursache. Die Länge der fie­berfreien Abschnitte ist meist vari­abel. Die Diagnose der PFS ist jetzt auf der Ba­sis von Klinik, laborchemischen Parametern und mo­leku­largenetischen Untersuchungen deutlich verbessert. Die Indikation für eine moleku­large­netische Analyse sollte nur nach ent­sprechender Klinik und bei Nachweis ent­sprechender Labor­parameter gestellt wer­den.


Dr. Stephan Schauseil et. al., Medizinische Laboratorien Düsseldorf


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